> FocusUnimore > numero 45 – marzo 2024
ALS, cancer therapies and literacy issues: the PRIN PNRRs of the Department of Biomedical, Metabolic and Neuroscience Sciences
The three PRIN 2022 projects with principal investigator from Unimore, funded under the National Plan for Recovery and Resilience, belonging to the Department of Biomedical, Metabolic and Neuroscience deal with Amyotrophic Lateral Sclerosis, specific cancer therapies, and the literacy crisis: The MYSTICALS – Microorganisms, Toxins and ImmunitY InterSecTion In AmyotrophiC LateraAL Sclerosis – Frontotemporal Dementia: targeting disease heterogeneity project is coordinated by Prof. ssa Jessica Mandrioli; the PRIN project, whose field of study is myeloproliferative neoplasms, is coordinated by Prof. Ruggiero Norfo; the project on remedies to the literacy crisis is coordinated by Prof. Sendy Caffarra. This article explains the studies that are being carried out.
I tre progetti PRIN 2022 con PI di Unimore, finanziati nell’ambito del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza, afferenti al Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze trattano tematiche che vanno dalla Sclerosi Laterale Amiotrofica allo studio di specifiche terapie antitumorali, fino ai rimedi alla crisi dell’alfabetizzazione.
Il progetto MYSTICALS – Microorganisms, Toxins and ImmunitY InterSecTion In AmyotrophiC LateraAL Sclerosis – Frontotemporal Dementia: targeting disease heterogeneity (“Intersezione tra Microorganismi, Tossine e Immunità nella Sclerosi Laterale Amiotrofica – Demenza Frontotemporale: comprendere e colpire l’eterogeneità della malattia”), coordinato dalla Prof.ssa Jessica Mandrioli, hal’obiettivo di valutare il batterioma e il micobioma intestinali e orali insieme al sistema immunitario dei pazienti con SLA-FTD (demenza frontotemporale), la loro interconnessione e relazione con l’esposoma e la loro influenza sulla progressione della malattia e sulle caratteristiche cliniche. Il fine dello studio è quello di individuare un profilo microbiomico e immuno-metabolico per la stratificazione dei pazienti.
Lo spettro di malattia che comprende sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e demenza frontotemporale (FTD), è caratterizzato da notevole eterogeneità clinica: pur condividendo aspetti anatomopatologici e meccanismi patogenetici non è noto ciò che guida la progressione di malattia e lo sviluppo di sintomi prevalentemente motori o in ambito cognitivo-comportamentale.
Precedenti studi su modelli animali e sull’uomo, principalmente sulla SLA, hanno dimostrato un possibile ruolo del microbiota intestinale nel guidare le caratteristiche e la progressione della malattia. Tuttavia, sono stati condotti solo pochi e piccoli studi, principalmente limitati alla profilazione della componente batterica del microbiota intestinale. Infatti, la componente fungina del microbiota (micobiota) e le micotossine non sono mai state studiate nello spettro della malattia SLA-FTD, né sono state esaminate le interazioni tra questi e l’immunità.
“In precedenza – ha commentato la Prof.ssa Mandrioli – il nostro gruppo ha documentato che i pazienti con SLA hanno un microbiota intestinale diverso rispetto ai controlli sani per quanto riguarda la componente batterica e che la biodiversità della stessa riflette diversi fenotipi di malattia e progressione. Inoltre, i pazienti con SLA hanno diversi profili di chemochine e citochine in relazione al decorso della malattia. Proprio per questo il nostro gruppo sta anche coordinando il primo trial clinico randomizzato con trapianto di microbiota fecale nei pazienti con SLA”.
“Eseguiremo pertanto uno studio longitudinale caso-controllo in collaborazione con l’Università di Torino (Prof. Andrea Calvo), l’Università di Milano (Prof. Nicola Ticozzi) e l’Università di Firenze (Prof. Amedei). Ci proponiamo di includere 100 pazienti con SLA-FTD e 50 controlli sani, nei quali eseguiremo la profilazione metagenomica orale e intestinale, la valutazione degli acidi grassi a catena libera e delle micotossine, e la valutazione dello stato immuno-metabolico. Questi dati saranno correlati con le caratteristiche cliniche ed esposomiche dei pazienti. Inoltre, valuteremo l’effetto delle micotossine su modelli cellulari per fornire una visione meccanicistica della patogenesi della SLA-FTD”.
L’ipotesi è di riuscire ad indagare, in una coorte prospettica di pazienti, se specifici schemi di disbiosi fungina orale e intestinale e tossine correlate influenzano la risposta immuno-metabolica nell’ospite e, in ultima analisi, innescano e/o aumentano la gravità/tipologia della sindrome SLA-FTD.
L’identificazione di firme metagenomiche specificamente correlate con SLA-FTD potrebbe aprire nuove strade per comprendere e combattere questa malattia, poiché potrebbero consentire di definire sottogruppi di pazienti con diversi profili biologici e contribuire a risolvere parte dell’eterogeneità associata alla SLA. Definire la biologia dei sistemi potrebbe inoltre consentire di stratificare i pazienti per interventi specifici e guidare verso nuove frontiere della medicina personalizzata.
Si passa poi al progetto PRIN coordinato dal Prof. Ruggiero Norfo, il cui campo di studio è quello delle neoplasie mieloproliferative.
L’emopoiesi è il processo di produzione di cellule del sangue a partire da cellule immature, dette cellule staminali del midollo osseo, che sono necessarie e responsabili per la produzione di circa 500 miliardi di cellule del sangue ogni giorno. Le cellule staminali del midollo osseo sono molto rare e mutazioni del loro DNA possono dare origine a tumori del sangue. Recentemente, diversi gruppi di ricerca hanno riportato la presenza di mutazioni in cellule del sangue in individui senza alterazioni ematiche. Questo fenomeno prende il nome di CHIP (acronimo inglese che indica “ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato”) ed è comunemente legato all’invecchiamento, con una frequenza del 10-20% in individui di età superiore ai 65 anni. Tuttavia, sebbene non tutti gli individui con CHIP sviluppino tumori del sangue, la CHIP è associata a un aumento del rischio di sviluppare neoplasie ematologiche nel corso del tempo, portando a ipotizzare che la CHIP sia uno step precanceroso, necessario ma non sufficiente per l’evoluzione a tumore vero e proprio.
Il gene più frequentemente mutato nella CHIP è DNMT3A e mutazioni a carico di questo gene vengono comunemente riscontrate anche nei pazienti con un particolare tipo di tumore del sangue, detto neoplasia mieloproliferativa cronica (NMP). Capire dunque come cellule con questa mutazione possano avere un vantaggio nella replicazione e dunque nell’espansione della lesione precancerosa e del tumore è fondamentale per il futuro sviluppo di terapie adeguate. In particolare, fattori “estrinseci” ed “intriseci” alla cellula mutata stessa possono avere un ruolo nella crescita delle cellule CHIP e cellule NMP che sono mutate nel gene DNMT3A. Tra i fattori intrinseci, mutazioni secondarie in altri geni, come ad esempio JAK2V617F, sono particolarmente comuni in pazienti NMP che portano anche la mutazione in DNMT3A. Tra i fattori estrinseci, l’infiammazione sembra giocare un ruolo cruciale nella moltiplicazione di cellule mutate.
Lo scopo principale di questo progetto è quindi investigare con quali meccanismi l’infiammazione, in particolare la particolarmente frequente infiammazione intestinale causata da disbiosi (alterazione della flora batterica normalmente presente nel colon), possa stimolare l’espansione delle cellule mutate per DNMT3A e che ruolo abbia questa infiammazione nel permettere la crescita del tumore in cui le cellule presentano simultaneamente mutazioni in DNMT3A e JAK2V617F.
In questo progetto di ricerca finanziato attraverso il programma PRIN PNRR 2022, il Dr. Ruggiero Norfo di Unimore, coordinatore dello studio e il Dr. Giacomo Coltro dell’Università di Firenze, mirano a caratterizzare la risposta infiammatoria intestinale in diversi modelli sperimentali, per scoprire quali molecole pro-infiammatorie promuovano la replicazione delle cellule mutate in DNMT3A e/o JAK2V617F. Inoltre, i ricercatori si focalizzeranno specificamente sui cambiamenti molecolari e funzionali che occorrono a livello delle cellule staminali del midollo osseo che portano tali mutazioni, al fine di identificare i meccanismi alla base dell’espansione del clone pre-tumorale e del clone tumorale.
Nel complesso, la ricerca mira a identificare i fenomeni biologici che permettono alle cellule tumorali di sfruttare l’ambiente pro-infammatorio a proprio vantaggio, e di conseguenza identificare delle strategie anti-infiammatorie precise per contrastare questo fenomeno.
I PNRR 2022 PNRR del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze si chiudono con il progetto innovativo coordinato dalla Prof.ssa Sendy Caffarra su rimedi alla crisi dell’alfabetizzazione.
Leggere è una abilità cognitiva fondamentale che aumenta il potenziale intellettuale e professionale di ogni essere umano. La mancanza di questa competenza strategica riduce le probabilità di partecipazione civile e/o politica e aumenta il rischio di povertà ed esclusione sociale. Essere un lettore competente aumenta la qualità della vita e aumenta le possibilità di agire da cittadino informato.
L’importanza della lettura nelle nostre vite è perfino aumentata negli ultimi 20 anni, quando il testo scritto è diventato una parte sempre più pervasiva delle nostre vite a seguito della globalizzazione e degli sviluppi tecnologici. Sfortunatamente la situazione di alfabetismo in Italia continua ad essere preoccupante.
L’Italia è il penultimo paese europeo in base alla quantità di tempo giornaliero dedicato alla lettura (dati Eurostat, 2008-2015). I giovani e le giovani italiane con prestazioni di lettura basse erano il 21% nel 2009 e sono saliti al 23% nel 2018, con una competenza media di lettura inferiore a quella europea (PISA, 2018). La recente pandemia ha aumentato queste disparità sociali a seguito della chiusura prolungata delle scuole, che ha ridotto l’istruzione alla lettura in presenza. Durante la pandemia i bambini e le bambine italiane della seconda elementare hanno riportato una perdita pari alla metà del rendimento scolastico annuo (Contini et al. 2022). Più in generale il World Bank ha riportato che il numero di ragazzi e ragazze di 10 anni con difficoltà di comprensione del testo scritto sono passati dal 57% nel 2019 a circa il 70% nel 2022 in paesi di basso e medio reddito.
Questo progetto ha l’obiettivo di proporre strumenti efficaci che possano contribuire a ridurre l’attuale crisi legata al basso livello di alfabetizzazione in Italia. Il progetto si propone di offrire uno strumento computerizzato di valutazione della lettura che sia rapido, affidabile, facilmente accessibile e utilizzabile da bambini e adulti. In collaborazione con la dott.ssa Marilina Mastrogiuseppe del CNR di Trieste, il progetto cercherà, inoltre, di monitorare predittori comportamentali e neurobiologici dell’apprendimento della lettura durante programmi di riabilitazione innovativi, con un focus speciale a popolazioni poco rappresentate nella letteratura scientifica.
In particolare, l’obiettivo è creare una piattaforma open source di valutazione rapida della lettura in italiano che sia facilmente accessibile da ricercatori, educatori e clinici e possa essere utilizzata in maniera ripetuta nel tempo per monitorare le prestazioni di lettura in maniera longitudinale. La piattaforma verrà realizzata in collaborazione con l’Università di Stanford, che già predispone di uno strumento simile per la lingua inglese (visionabile al link https://roar.stanford.edu) e dove la Prof.ssa Sendy Caffarra è visiting scholar.
Questo progetto PRIN allargherà la piattaforma anche alla lingua italiana (sono previsti simili adattamenti anche in lingua spagnola, portoghese e tedesca) e tenterà di massimizzare l’affidabilità e la validità del test per diverse fasi di apprendimento della lettura (lettori principianti, emergenti, intermedi, competenti), mantenendo costanti le modalità di somministrazione e raccolta dati. Il progetto ha come obiettivi ultimi: quello di aumentare la possibilità di riconoscere precocemente e rimediare a disturbi di lettura in bambini e bambine italiane, e quello di permettere a clinici ed educatori di monitorare le performance di lettura in maniera longitudinale, in modo da attivare tempestivamente programmi riabilitativi focalizzati. Infine, questo progetto vuole dare la possibilità a ricercatori, educatori e rappresentanti di politiche sociali di monitorare in maniera affidabile aspetti centrali del capitale umano italiano.
