> FocusUnimore > numero 53 – dicembre 2024
Towards a new therapy for Alzheimer’s and other taupathies: discovery of a promising molecule by Unimore and the University of Osnabrück
Tauopathies, including Alzheimer’s disease, are neurodegenerative disorders characterized by the abnormal accumulation of tau protein, leading to neuronal damage and severe healthcare, social, and economic consequences. Recently, an international research team led by Professors Giulio Rastelli (Unimore) and Roland Brandt (University of Osnabrück) discovered a new molecule, PHOX15, which could represent an innovative therapy for these diseases. This polypharmacological compound inhibits tau aggregation and restores its physiological interaction with microtubules in in vitro neuronal models. PHOX15 not only reduces tau aggregation but also lowers its abnormal phosphorylation by blocking kinases involved in Alzheimer’s, such as GSK-3β and CDK5. The polypharmacological approach of PHOX15, acting on multiple fronts, represents a promising strategy to overcome the limitations of current therapies, which focus on single targets. The results, published in Nature Communications, could pave the way for new treatments for complex neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s.
Le taupatie sono malattie neurodegenerative dal drammatico impatto sanitario, sociale ed economico, fra le quali la più frequente e nota è il morbo di Alzheimer, il cui trattamento ha un costo a livello mondiale di oltre 200 miliardi di euro annui.
Le taupatie sono caratterizzate dall’accumulo anomalo della proteina tau all’interno dei neuroni. Mentre in condizioni fisiologiche Tau è essenziale per il corretto funzionamento dei microtubuli, in condizioni patologiche subisce modificazioni che ne alterano la funzione e portano alla formazione di aggregati tossici.
Recentemente, un gruppo di ricerca internazionale coordinato da ricercatori di Unimore e dell’Università di Osnabrück ha identificato una nuova molecola che potrebbe rappresentare una nuova via terapeutica contro queste invalidanti patologie per cui purtroppo non è ancora disponibile una cura. Il team coordinato dal Prof. Giulio Rastelli di Unimore e dal Prof. Roland Brandt dell’Università di Osnabrück, in Germania, ha infatti individuato un composto polifarmacologico che inibisce l’aggregazione della proteina tau e ne ripristina l’interazione fisiologica con i microtubuli in modelli neuronali in vitro. I risultati di questi studi sono stati recentemente pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature Communications.
La proteina tau svolge un ruolo chiave nella salute del sistema nervoso, intervenendo nelle dinamiche dei microtubuli, che fungono da “binari” per il trasporto di molecole essenziali all’interno dei neuroni. In condizioni normali, tau interagisce dinamicamente con i microtubuli, legandosi e staccandosi in base alle esigenze cellulari.
Tuttavia, nelle taupatie, tau subisce alterazioni che ne aumentano la fosforilazione (iperfosforilazone) e la rendono più incline ad aggregarsi in strutture complesse che compromettono le funzioni neuronali. L’iperfosforilazione e l’aggregazione patologica di tau sono correlate alla degenerazione cellulare e alla perdita delle normali funzioni cognitive. La prevenzione o la cura di tali fenomeni patologici potrebbe risultare cruciale per il trattamento di malattie complesse come l’Alzheimer, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo e per cui non esistono attualmente cure risolutive.
I ricercatori del team guidato dal Prof. Roland Brandt (Università di Osnabrück) hanno contribuito allo sviluppo di un innovativo metodo di imaging per osservare in tempo reale le fasi precoci dell’aggregazione della proteina tau in modelli neuronali di tauopatie. Questo sistema avanzato, basato su sistemi recanti il mutante pro-aggregativo tau ∆K280, ha permesso di monitorare l’interazione di tau con i microtubuli e di studiare come i composti testati influenzino tale interazione. Tale approccio è cruciale per comprendere i meccanismi alla base delle taupatie e per individuare composti che possano ripristinare l’interazione fisiologica fra tau e i microtubuli.
Alla messa a punto del metodo ha contribuito anche il Dott. Nicolò Bisi, al tempo dottorando Marie Curie presso l’Università di Osnabrück e ora ricercatore rientrato in Italia nel gruppo del Prof. Rastelli grazie al partenariato esteso PNRR “HEAL Italia”.
Il Dott. Luca Pinzi, ricercatore del team Unimore, capitanato dal Prof. Giulio Rastelli, ha identificato tramite tecniche avanzate di chimica computazionale una serie di derivati del 2-fenilossazolo, potenzialmente attivi contro le tauopatie. Tra i composti progettati e testati, PHOX15 si è dimostrato particolarmente efficace; tale candidato, non solo ha dimostrato di essere in grado di ridurre l’aggregazione di tau, ma di abbassarne anche i livelli di fosforilazione, inibendo le proteine chinasi maggiormente coinvolte nell’Alzheimer GSK-3β e CDK5.
In questo modo si è potuto ottenere un effetto sinergico, in grado di portare a candidati farmaci più potenti rispetto a quelli a singolo bersaglio. La doppia azione di PHOX15 su aggregazione e iperfosforilazione di tau è notevole e ha consentito di ripristinare la funzione fisiologica della proteina. I risultati ottenuti finora suggeriscono che PHOX15 potrebbe costituire una base per nuovi farmaci capaci di agire su più fronti contro le taupatie, un approccio polifarmacologico innovativo molto importante per la cura di patologie complesse come l’Alzheimer.
Il team Unimore ha inoltre affiancato alle osservazioni sperimentali una serie di simulazioni di dinamica molecolare, che hanno fornito preziosi dettagli sulle modalità d’azione di PHOX15. Grazie a queste simulazioni, i ricercatori hanno scoperto dei canali nascosti negli aggregati di tau che PHOX15 sembra occupare impedendo alla proteina di aggregarsi in strutture patologiche. Questa scoperta apre a un potenziale nuovo meccanismo d’azione: il composto agirebbe infatti specificamente su conformazioni che portano alla formazione di filamenti tossici, senza interferire con la normale funzione regolatrice dell’attività dei microtubuli.
L’approccio polifarmacologico alla base di questi risultati è particolarmente promettente per trattare patologie complesse come le taupatie. Inibire l’aggregazione patologica di tau e, al contempo, ridurne l’iperfosforilazione patologica rappresenta una strategia innovativa che potrebbe superare i limiti delle terapie attuali, che si concentrano principalmente su un singolo bersaglio, con risultati spesso limitati. I prossimi passi includono ulteriori test preclinici su sistemi più complessi per valutare l’efficacia e la sicurezza del composto. I risultati ottenuti finora rappresentano un passo importante nella comprensione dei meccanismi molecolari delle taupatie e nella ricerca di trattamenti che possano prevenire o bloccare la comparsa della neurodegenerazione.